界面新闻记者 | 李科文
　　近日，绿竹生物港股IPO申请获得受理。这是继其于2022年6月28日递表失效后的再一次申请。中金公司为其独家保荐人。在此之前，绿竹生物共经历4轮融资。2022年6月C轮融资2.18亿元后，其投后估值为44.2亿元。
　　招股书显示，在过去的2021年、2022年两个财政年度，绿竹生物的营业收入均为零，相应的研发开支分别为4298.3万和9142.6万元人民币，相应的净亏损分别为5.39亿和7.25亿元人民币。其中，2021年、2022年，绿竹生物研发支出分别为4.3亿元与9.14亿元。
　　需要注意的是，截至目前，绿竹生物还没有任何产品获批上市与商业化。
　　招股书显示 ，其临床阶段在研产品包括重组带状疱疹疫苗LZ901，以及两款抗体注射产品K3与K193.重组带状疱疹疫苗LZ901为其核心产品，位于临床试验II期，也是目前进度最快的一款产品。
　　单克隆抗体K3与双特异性抗体K193则均位于临床试验I期。不过，单克隆抗体K3为阿达木单抗的生物类似药，因此无需进行临床试验II期，其预计单克隆抗体K3于2024年提交BLA。
　　不过，需要注意的是K3该款产品却遭自己股东“嫌弃”。合作股东认为该产品未来商业化竞争过于激烈，直接选择“躺平摆烂”。
　　带状疱疹疫苗已失先机
　　带状疱疹疫苗是继新冠疫苗之后各大药企“奋身”投入的大单品之一。绿竹生物也是其中一员。其重组带状疱疹疫苗LZ901是中国首个寻求全球申报的带状疱疹疫苗，也决定了绿竹生物未来是还否留存想象空间的核心。
　　带状疱疹疫苗分为三类，即减毒灭活疫苗、重组疫苗和mRNA疫苗。三类疫苗各有优劣：减毒灭活疫苗生产成本低、副作用少，但存在残余毒性风险，不适合免疫系统较弱人群；
　　重组疫苗避免病原体及其他成分对人体的不良影响，免疫系统较弱的人群也能使用，但可能需要加强针维持免疫系统反应；而mRNA疫苗是最新的技术形式，批量生产成本低，但还需更多研究验证其免疫原性及疗效。
　　截至目前，全球共有四款带状疱疹疫苗上市，分别为默沙东的减毒活疫苗Zostavax、葛兰素史克的重组疫苗Shingrix、SK化工株式会社的SkyZoster及百克生物的带状疱疹减毒灭活疫苗。
　　其中，SkyZoster仅在韩国销售。据弗若斯特沙利文，其占全球带状疱疹市场的1%。百克生物的带状疱疹减毒灭活疫苗于1月31日获批上市，成为首个国产带状疱疹疫苗，仅在中国市场销售。而默沙东的减毒活疫苗Zostavax由于有效性低，现已停产。葛兰素史克的重组疫苗Shingrix是目前在带状疱疹市场唯一的王者，按2021年销售数据来看，Shingrix占据全球100%的带状疱疹疫苗市场份额。
　　在2020年前后，带状疱疹疫苗已被证明是超级大单品之一。2020年，葛兰素史克上市仅3年的重组带状疱疹疫苗Shingrix，全球销售额达19.89亿英镑，一举成为全球疫苗销售额第四名。
　　据弗若斯特沙利文，全球带状疱疹疫苗市场从2015年的7亿美元增至2021年的24亿美元，复合年增长率为21.2%，并预期2021年至2025年按26.8%的复合年增长率，增长至2025年的61亿美元，以及2025年至20230年按15.5%复合年增长率，进一步增长至2030年的126亿美元。
　　不过，绿竹生物可能会出现赶了个晚集的情况。其重组带状疱疹疫苗LZ901的美国临床预计2027年第二季度才能完成，再等获批上市可能需要到2028年。
　　同时，还有外部竞争。辉瑞与莫德纳也都于今年开启了带状疱疹疫苗I期试验，他们采取的技术路线均是最新的mRNA技术。
　　2月10日，辉瑞和BioNTech启动了基于mRNA的带状疱疹疫苗I期试验。此次合作，BioNTech将提供mRNA技术，辉瑞提供抗原技术并向BioNTech投资了1.5 亿美元。与此前新冠疫苗一样，此次合作两者将均摊开发成本和商业化成果。莫德纳也于今年1月启动500例I/II期临床。
　　绿竹生物的重组带状疱疹疫苗LZ901的主战场仍在国内市场。在国内，目前仅有两款重组带状疱疹疫苗上市，分别为葛兰素史克的重组疫苗Shingrix与百克生物的减毒活疫苗。
　　据弗若斯特沙利文，中国市场按销售收入预计，2021年至2025年按103.8%的复合年增长率增长至2025年的108亿元，以及从2025年至2030年21.1%的复合年增长率增长进一步增长至2030年281亿元。
　　实际上，在此之前，带状疱疹疫苗在国内卖的并不火爆。2021年年报显示，GSK的重组带状疱疹疫苗Shingrix的AER(年当量利率)下降了13%，CER(资本支出申请)下降了9%，实现营收17.21亿英镑。关于Shingrix在中国的销售量尚未可知，GSK也并未披露。当然，新冠疫情的影响也不可被忽视。
　　从临床数据来看，葛兰素史克的重组疫苗Shingrix有效降低带状疱疹分别为50至59岁96.6%、60至69岁97.4%、70岁以上91.3%；有效减轻带状疱疹后神经痛分别为50岁或以上91.2%、70岁或以上88.8%。
　　百克生物的减毒活疫苗的三期临床数据暂未披露。但该带状疱疹减毒活疫苗适用于40岁及以上成人，比葛兰素史克的重组疫苗Shingrix的适龄人群提前了10岁。
　　招股书披露，I期临床试验结果显示，绿竹生物的重组带状疱疹疫苗LZ901刺激细胞毒性(CD8+) T細胞表达略高水平的多种免疫细胞激活生物标志物，表明免疫原性不比Shingrix弱。其适龄人群也为50岁或以上人群。
　　从接种流程与销售单价来看，葛兰素史克的重组疫苗Shingrix在中国1600元/剂，需接种两剂——第一剂后的2至6个月进行第二剂接种；百克生物的减毒活疫苗只需接种一剂，不过，接种定价暂未确定。
　　绿竹生物的重组带状疱疹疫苗LZ901的接种疗程也为二剂，与葛兰素史克的重组疫苗Shingrix相似，优势在于价格定价低，招股书披露预计为500元至800元一剂。
　　老年人不愿接种疫苗的主要原因集中在对疫苗与疾病的不了解，以及对费用问题的担心上。界面新闻记者曾从一位患带状疱疹的家属中获悉，此前根本不知道存在这个疾病，患病老人初始发病不自知，只发觉身上长疹子，待到疼痛难忍后老人才前往医院就医，这才从医生口中得知还存在患有带状疱疹的风险，更别说打疫苗预防了。因此，带状疱疹疫苗的最终支付方最主要还是老年人的子女。
　　此外，绿竹生物的重组带状疱疹疫苗商业化最快也得到2025年，面对两年的“空窗期”，其如何弥补还有待商榷。其面临的竞争对手数量还不仅于此，届时竞争会更为激烈。
　　中慧元通/上海怡道的重组带状疱疹疫苗于2020年5月6日获批临床，目前正处于临床I/II期试验阶段；迈科康生物的重组带状疱疹疫苗也于2022年1月4日获批临床，目前正处于I期临床试验阶段。
　　单抗与双抗的优势只有平价
　　除重组带状疱疹疫苗LZ901之外，绿竹生物还有两款在临床阶段产品，分别为治疗免疫性疾病的重组人抗TNF-α单克隆抗体注射液K3和治疗B细胞白血病和淋巴瘤的双特异性抗体注射液K193。
　　绿竹生物的K3是阿达木单抗生物类似物，也是根据阿达木单抗的抗体结构为基础研发的。
　　阿达木单抗(商品名：修美乐)是由艾伯维研发销售的重磅TNF-α抑制剂，被批准用于包括风湿关节炎、银屑病关节炎等各类适应症，自2002年12月被FDA首次批准以来连续蝉联多届全球销量第一，其也是除新冠产品外的2022年的全球“药王”。2022年修美乐的全球销售额达212.37亿美元。
　　阿达木单抗类抑制剂的新增长点仍在国内。据弗若斯特沙利文，中国阿达木单抗市场从2015年的2亿元增长至2021年的16亿元，复合年增长率为41.3%，预计2025年增至68亿元，从2021年至2025年复合年增长率为42.7%，以及进一步增至2030年的117亿元，从2025年至2030年复合年增长率为11.3%。
　　国内市场没有带状疱疹疫苗的大，但面临的竞争却不少。截至目前，共有六款阿达木单抗类抑制剂在中国获批，分别为百奥泰的格乐立、海正药业的安建宁、信达生物的苏立信、复宏汉霖的汉达远、正大天晴的泰博维和君实生物的君迈康。
　　国内在研的阿达木单抗类抑制剂就更多了，包括有神州细胞、武汉生物制药研究所、山东丹红制药、华奥泰生物等，他们也都比绿竹生物早，均已处于临床III期。
　　招股书披露，K3的药代动力学、安全性和免疫原性评估标明，其与阿达木单抗高度相似，K3与阿达木单抗没有临床意义上的差异。
　　其唯一的优势在于零售低定价。招股书显示，K3预计每剂约为400元至500元。修美乐于2010年获国家药监局批准，并被纳入医保乙类目录后，其价格从2015年最初的7729元/盒下降到2022年1258元/盒。
　　阿达木单抗类抑制剂在中国的平均售价介于799元至1150元，从这也来对比，K3的定价仍有近一半的价格优势。但未来的医保谈判修美乐是否会再降价，K3的平价优势是否还存在，这个谁也不知道。而且，K3的商业化成功与否也取决于其能否顺利进入医保目录。
　　K193面临的竞争压力比K3面临的好一些。截至目前，国内只有安进的Blincyto这一款双抗获批。该药品的商业化由百济神州于2021年8月进行，商品名为倍利妥。2022 年上半年，百济神州的安进授权产品在中国的销售额为3.84亿元，其中包括了分别在2021年8月和2022年1月上市的倍利妥和凯洛斯。其中，倍利妥为1.38亿元。
　　除K3之外，国内还有三款双抗在临床阶段，分别为健能隆的A-319、同润生物的CN201以及山东新时代药业的LNF1904，还有一款三抗即海生生物、博锐生物与恩沐生物的CMG1A46。
　　K193还没有任何临床数据结果得出，无法做比较。但根据招股书，绿竹生物对K193对定位仍是采取平价取胜的策略。Blincyto每年的治疗费用约为150万。招股书披露，K193预计首两次疗程为20万元，第三次为20万元及第三次疗程后的无限疗程无需费用，即每位患者最高总额成分为40万元，比Blincyto便宜不少。
　　此外，绿竹生物还有四款临床前阶段的在研产品，分别为重组水痘疫苗、重组狂犬病疫苗及两款在研抗体注射产品。
　　单抗竞争激烈、股东不想玩了
　　绿竹生物的股东名单内有不少上市公司身影，包括赛升药业、丽珠集团、泰格医药、瑞普生物。公司董事与高管也都是资深医学背景的行业人士。可见，其研发能力与水平是被业内看好的。
　　但绿竹生物却与主要参股股东之一的赛升药业产生“矛盾”。其中的原因竟是作为股东之一的赛升药业也对自己参股的核心产品之一K3的后续商业化竞争激烈感到“忧虑”，直接选择毁约不给绿竹生物建设符合就K3进行III期临床试验的产能项目厂房。
　　2019年7月绿竹生物与赛升药业就K3及K11于中国的资产及知识产权签订技术转让协议。若按一切如协议进行，赛升药业获得绿竹生物K3及K11的临床欠研究有关的所有检测结果及研究数据、与K3及K11有关的测试及自有技术以及K3的中试规模生产及检测、相关检测技术、临床研究批文及I期临床研究结果及材料。
　　其中，K11为人源抗化VEGF单克隆抗体注射液，是贝伐珠单抗生物类似药，主要用于治疗结肠癌及肺癌等。根弗若斯特沙利，从2019年开始，中国贝伐珠单抗生物类似药市场的销售收入预计将以343.5%的复合年增长率增长，2023年这一市场规模约为64亿元，而到2030年，中国贝伐珠单抗生物类似药的市场规模将达99亿元。
　　作为交换，绿竹生物将获得赛升药业一次性付款835万元，以助于其偿还进行K3临床期间的CRO项目账款，以及未来等K3或K11商业化上市后10年从赛升药业的净销售额或纯利润若干百分比抽成。
　　然后，签订协议后，赛升药业发现阿达木单抗类注射剂的商业化过于激烈，只想搭建K11的研究生产厂房。最后，绿竹生物与赛升药业也就此作废，绿竹生物退还那835万元一次性付款。绿竹生物只能自行再中标珠海的土地，取得建厂的许可进行K3的研发。
　　这也是绿竹生物本次IPO募集资金用途的主要规划去向——建设厂房。招股书显示，2021年及2022年，绿竹生物五大供应商都是建筑服务类企业，分别占其总采购额的66.3%与80.3%。披露的募集资金用途也显示，约20%的募集资金也将用于建设大型、定制及不可拆卸的生产设备。其中，约10.4%的募集资金将用于珠海的商业生产设备提供资金。
　　虽然珠海厂房的一期项目是用于进行LZ901的III临床试验及初始阶段的商业化及K193的商业化。但赛升药业的“躺平”显然也影响了绿竹生物的计划。招股书披露，绿竹生物拟于K3获批及商业化后使用珠海的二期设备制造K3。
　　最后，绿竹生物也仅转让了K11的所有资产与知识产权给赛升药业。作为回报，赛升药业同意向绿竹生物支付K11商业化销售纯利8%的特许权使用费，或若纯利率低于15%，则在取得批准后的10年内支付K11商业化销售纯利的50%。K11若临床研究顺利，其给绿竹生物带来的利润回报至少得等到2027年。
　　在此之前，绿竹生物还与智飞生物就细菌疫苗有合作密切。绿竹生物此前共有五款商业化产品，均匀是与智飞生物合作，分别为b型流感嗜血杆菌结合疫苗、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗、AC群脑膜炎球菌(结合)b型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗，及A群C群脑膜炎球菌膜炎球菌多糖结合疫苗(细菌疫苗)。目前前述产品的市场持有权都属于智飞生物，也都已完成商业化，产生的收入也与绿竹生物无关。
　　2011年7月，绿竹生物与智飞生物再签订技术转让协议，其向智飞生物转让与EV71减活疫苗临床研究有关的所有减持结果及研究数据，与EV71减活疫苗中试规模生产及检测有关的专有技术，以及EV71减活疫苗专利中未公开的有关检测技术。
　　EV71减活疫苗是基于Vero细胞的减活疫苗，用预防手足口病，目前正处于中国的I期试验与II临床试验阶段。智飞生物成为EV71减活疫苗的市场授权持有者，作为回报，向绿竹生物支付1900万阶段性付款，包括2011年10月的500万元、取得NDA批准后30天的500万元、取得CTA批准后的500万元以及取得商业化批准30天内的400万元，以及EV71减活疫苗商业化五年内，支付相当于销售EV71减活疫苗所取得的销售佣金3%的特许权使用费。
（文章来源：界面新闻）