据上交所官网消息，近日恒润达生科创板IPO已被上交所受理。恒润达生也由此成为国内首家冲刺科创板IPO的CAR-T细胞治疗企业。
　　此前，国内已有5家以CAR-T免疫细胞治疗药物研发为主营业务的公司实现上市，分别是在港交所上市的永泰生物、科济药业和药明巨诺，以及在纳斯达克上市的传奇生物与亘喜生物。
　　招股书显示，恒润达生的产品均处于研发阶段，尚未开展商业化生产销售，因此公司尚未盈利且存在累计未弥补亏损。而且，恒润达生的亏损也还在扩大，三年半累计亏损超5亿。2019年、2020年、2021年及2022年1-6月，恒润达生的净利润分别为-1.17亿元、-1.03万元、-1.93亿元及-1.17亿元，恒润达生扣非净利润分别为-1.2亿元、-1.17亿元、-2.08亿元及-1.25亿元。
　　招股书显示，本次恒润达生拟公开发行不超过5000万股A股普通股股票(不含采用超额配售选择权发行的股票数量)募集共25.39亿元。其中，13.37亿元用于肿瘤免疫细胞治疗产品研发项目，6亿元用于总部及产业化基地(一期)项目、6亿元用于补充流动资金。
　　简而言之，恒润达生正在为其核心产品CAR-T HR001和CAR-T HR003提前做上市商业化准备。
　　不过，需要注意的是，恒润达生的董事长李国顺仅为中专学历，还曾被媒体报道为“莆田系”医院的家族管理者。此外，其一致行动人背后也均有“莆田系”身影浮现。
　　内卷的靶点、难卖的高价药
　　招股书显示，恒润达生主要聚焦恶性血液病和实体肿瘤等治疗领域，其管线包括CAR-T、CAR-NK等技术在内的已建立包含10个产品的11个研发管线，涉及2种细胞类型产品体系。其中，CAR-T HR001治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(r/r B-NHL)适应症被纳入国家药监局药审中心(CDE)“优先审评审批程序”，已处于II期注册临床试验阶段(确证性临床试验)，预计于2023年提交上市申请；CAR-T HR003治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)适应症被CDE纳入“突破性治疗药物程序”，已处于II期注册临床试验阶段(确证性临床试验)。
　　此外，恒润达生亦布局了针对恶性血液病靶向FLT3的CAR-T细胞治疗产品HR014，以及针对实体瘤的CAR-T细胞治疗产品HR010及HR011；可快速制备的DASH CAR-T细胞治疗产品HR016及HR017；可异体使用的“现货型”(Off-the-Shelf)CAR-NK细胞治疗产品HR012及HR018。
　　近年来，肿瘤治疗领域呈现蓬勃发展态势。其中，细胞疗法因具有特异性强，一次性治疗等优势而备受关注，目前全球已有CAR-T、CAR-NK、TCR-T等多种细胞疗法正在开发中。
　　而恒润达生的核心技术CAR-T与CAR-NK便属于过继性细胞免疫疗法。其中，CAR-T免疫细胞治疗是基于T细胞的过继性细胞疗法，因CAR与细胞表面表达的靶抗原结合，并且不依赖MHC受体，使T细胞活化，并产生强效的抗肿瘤反应，且产生了有效和持久的临床反应为肿瘤靶向治疗提供了新的治疗选择。
　　简而言之，CAR-T免疫细胞治疗的核心机制是对肿瘤患者或健康供者来源的免疫细胞进行体外改造，赋予其肿瘤靶向性识别和杀伤能力，经体外扩增后将其回输患者体内，对肿瘤发起精准、高效的攻击，并可激活自身免疫系统对肿瘤的免疫应答。此外，基于T细胞的过继性细胞疗法还有TIL、TCR-T疗法等。
　　具体来看，根据CAR的胞内段结构的不同，可以将CAR-T分为第一代无共刺激信号CAR-T、第二代单一共刺激信号CAR-T、第三代双/多共刺激信号CAR-T、第四代精准CAR-T和可触发三种信号——TCR(CD3ζ结构域)、共刺激域(CD28结构域)和细胞因子(通过激活JAK激酶和STAT3/5转录因子信号通路)的第五代CAR-T。
　　目前，三代、四代、五代的CAR-T技术仍处于研发阶段。在临床上被应用最多的是第二代CAR-T细胞。其中，Kymriah是诺华研发的全球首款CAR-T疗法产品，于2017年8月被美国FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童和青少年患者。
　　据界面新闻了解，迄今为止，全球获批上市的CAR-T疗法共有7种，均采用第二代CAR-T技术，包括诺华的Kymriah适应症为急性淋巴细胞白血病与大B细胞淋巴瘤，吉利德/复星凯特的Yescarta适应症为大B细胞淋巴瘤与滤胞性淋巴瘤，吉利德的Tecartus适应症为套细胞淋巴瘤，百时美施贵宝的Breyanzi适应症为大B细胞淋巴瘤，百时美施贵宝与蓝鸟生物合作的Abecma适应症为多发性骨髓瘤，药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液适应症为大B细胞淋巴瘤，以及传奇生物的Carvykti适应症为成人复发/难治性多发性骨髓瘤。
　　其中5款以B细胞上CD19为靶标，2款以B细胞成熟抗原(BCMA)为靶标，涉及的适应症为滤泡中心淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病等恶性血液肿瘤。2021年上述前6款产品的销售业绩分别为5.87亿美元、6.95亿美元、1.76亿美元、0.87亿美元、1.64亿美元、500万美元。
　　可见，恒润达生的CAR-T产品面临的靶点扎堆与竞争十分严重。换句话说，恒润达肿瘤免疫细胞治疗产品领域面临多方面的竞争——不仅面临同品种的直接竞争，还将与同适应症的其他药物展开竞争。
　　恒润达生两款临床速度最快的，被纳入CDE“优先审评审批程序”的CAR-T HR001与被纳入CDE“突破性治疗药物程序”的CAR-T HR003分别便是上述提及的以CD19为靶标和以B细胞成熟抗原(BCMA)为靶标的产品，且针对适应症也均是针对恶性血液病肿瘤。也就是说，已上市产品在市场推广、权威目录指南、医生用药习惯等方面的竞争优势，使恒润达生的HR001和HR003商业化后面临更艰难的市场竞争。
　　此外，在国内，恒润达生需要面对除了药明巨诺、复星凯特等已有上市产品的对手，还要面对包括科济药业的泽沃基奥仑赛，以及驯鹿医疗与信达生物合作开发的伊基仑赛，合源生物的赫基仑赛注射液等这些潜在的对手。
　　其中，驯鹿医疗与信达生物合作开发的伊基仑赛已提交上市申请；合源生物的赫基仑赛注射液在治疗成人复发或难治性急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的关键临床研究中达到主要研究终点，也宣布将于近期提交新药上市申请。其临床进度均明显快于恒润达生。
　　据中国科学院上海药物研究所创药网数据，截至2022年6月，全球管线中共737款CAR-T疗法在活跃状态，其中临床在研的有257款，临床Ⅰ期、临床Ⅱ期和临床Ⅲ期分别有175、76和6款。这些药物涉及的临床试验共计733项，中国占据主要地位，有342项，美国居于第二位，共计239项。
　　实际上，在国内CAR-T细胞治疗由于售价高昂，商业化前景一直存在很大挑战。复星凯特的阿基仑赛注射液与药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液分别定价120万人民币/针与129万人民币/针。阿基仑赛商业化8个月，约百名患者进入治疗流程。瑞基奥仑赛商业化4个月，开具54张处方，完成30位患者的回输。虽然两者均仅为海外最低价的一半，但因为国内外支付环境与支付水平的不同，仍难以普及。
　　在国内CAR-T细胞治疗的产销商业逻辑还未被验证。药明巨诺2021年年报显示，年内亏损7.02亿元同比减少57.79%。其中，瑞基奥仑赛销售额3079.7万人民币，生产成本高达2175.2万元，毛利率仅为29.4%。需要注意的是，这还未加上研发、销售、管理费用。
　　2022年上半年，瑞基奥仑赛仅累计开出77张处方单，产生收入只有0.66亿元，药明巨诺的同期净亏损却仍高达4.29亿元。虽然，近日国家医保局公布的2022年国家医保目录调整通过初步形式审查的名单显示，其中药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液现身其中。
　　CAR-T细胞治疗这类市场价格较为昂贵的药品纳入医保，确实可以惠及一部分患者，但冷峻的现实是：医保的资金池有限，假如分配给了昂贵的药品，必然会挤占一部分现有的、基本的医疗资源。可见，相关企业在短时间内希望通过CAR-T细胞治疗通过进入医保以扩大销售额怕是无望。
　　药明巨诺与复星凯特的前车之鉴，恒润达生如何解决？招股书表示，恒润达生通过全自主开发的稳转细胞株病毒载体生产系统，实现了病毒规模化生产，可有效降低包括HR001和HR003在内单剂CAR-T细胞治疗产品成本。但实际效果如何，由时间给出准确答案。
　　“莆田系”背景实控人仅中专学历
　　恒润达生亏损扩大主要由于持续的高额的研发投入与人才股权激励。招股书显示，2019年度、2020年度及2021年度，恒润达生研发费用分别为8436.79万元、8459.53万元及1.60亿元，累计3.29亿元。
　　此外，恒润达生设立了员工持股平台，并进行了股权激励。其管理费用增加也主要因职工薪酬费用、股权激励费用增加。招股书显示，报告期各期，恒润达生股权激励费用分别为1316.07万元、694.40万元、1786.17万元及661.43万元。
　　以2021年为例，招股书显示，现任董事、监事、高级管理人员及核心技术人员2021年度在恒润达生及其子公司、关联企业领取收入共1401.26万元，占2021年管理费用的四分之一。
　　其中，恒润达生副董事长、副总经理李国清领取收入为132.10万元，董事、总经理黄飞领取收入为303.92万元，监事会主席、生产高级总监何凤领取收入为108.97万元，副总经理李国栋领取收入为162.61，董事会秘书仇英德取领收入为191.69万元，首席医学官王丹红领取收入为120.80万元。
　　需要注意的是，与目前众多创新药企实控人拥有生物科学背景不同，恒润达生的实控人、董事长李国顺毕业于福建省莆田市技术学校轻工机械专业，仅中专学历。招股书显示，恒润达生的控股股东、实际控制人为李国顺，李国清、陈良和、上海睽同为其一致行动人。
　　招股书还披露，除李国顺、李国清外，其他直接或间接持有公司5%以上股份的自然人分别为李启靖、翁建宇。
　　2015年，李国顺、上海寓庸、李国清、上海觉海和恒润研究院共同出资设立恒润达生前身达生有限。招股书显示，恒润达生经过多轮增资及股权转让，引进了深创投、杭州红土、安捷医疗等投资者。截至2021年4月最新一轮融资，恒润达生投前估值为36亿元，融资6.73亿元，其中盈科资本领投3亿元，投后估值42.73亿元。
　　2014年10月31日，《成都商报》曾发布《掌控7成民营医疗机构福建莆田商帮操盘8000医院》的报道。其中提及，李国顺家族的太平洋投资集团拥有维多利亚和阳光系列品牌连锁医院等，医疗投资规模位居全国民间投资前八强。界面新闻查询天眼差发现，李国顺目前仅曾持有黑龙江欧菲妇产医院有限公司80%的股份并担任监事职务。目前，该机构已于2018年注销。这也与招股书披露的信息对应。
　　不过，虽然上述提及的“莆田系”医疗机构与李国顺似乎已并无实际股权关系，但却与李国顺的一致行动人李国清、陈良及其近亲属有关。招股书显示，厦门欧菲医疗美容医院有限公司由陈良和弟弟陈良喜持股80%；莆田市恒润医院投资管理有限公司由陈良和弟弟陈良喜持股60%并担任执行董事、总经理；重庆博泰综合门诊部有限公司由陈良和配偶的弟弟翁建伟持股70%等等。
　　招股书显示，上海旗晟宝莱医院管理有限公司由李国清弟弟李国森直接及间接合计持股97.6%并担任执行董事；莆田威泰医药营销服务有限公司由李国清弟弟李国森的配偶林美烟持股100%并担任执行董事、总经理；呼和浩特市五洲医院有限责任公司由李国清妹妹李春连的配偶李寿伙持股30%并担任董事等等。
　　再提一点，陈良和配偶的弟弟翁建伟与前述提及的恒润达生其他直接或间接持有公司5%以上股份的自然人翁建宇在名字中也仅一字之差。
　　此外，恒润达生在冲击科创板前，还曾计划境外上市。2018年至2019年，恒润达生拟搭建海外红筹架构，并由李国顺、李国清、陈良和等设立多家境外关联公司。境外关联公司自设立后未实际开展业务，后因公司取消搭建红筹架构计划而逐步注销，截至2022年1月末已全部注销。
（文章来源：界面新闻）