21世纪经济报道记者季媛媛上海报道
　　尽管新冠病毒感染已经从“乙类甲管”调整为“乙类乙管”，新冠肺炎疫苗也开始从过去的投资热开始逐渐降温，但关于mRNA技术的研究热潮似乎从未消退。
　　近日，国内外多家企业发布mRNA技术布局进展。2月底，Moderna肿瘤新抗原mRNA疫苗获FDA授予突破疗法认证，mRNA技术应用迎来重大里程碑。3月1日，云顶新耀宣布，公司位于浙江嘉善的mRNA产业化基地启动，投资规模超过9亿元，年产能预计可达7亿剂次mRNA疫苗产品。该基地已于2022年12月启动试生产。2日，沃森生物在回答投资者关于mRNA非新冠品种的研发工作进展这一问题时表示，公司mRNA技术平台的项目还有带状疱疹mRNA疫苗、呼吸道合胞病毒mRNA疫苗、流感病毒mRNA疫苗以及针对通用流感病毒的siRNA药物，目前均处于临床前研究阶段。
　　近年来，因新冠疫情的爆发和对相关疫苗需求的激增，mRNA技术得到了广泛关注和加速研究。如今，在我国新冠疫情已基本结束的情况下，mRNA技术还有市场前景吗？
　　对此，有医药行业分析师指出，即使国内mRNA新冠疫苗目前处境虽较为尴尬，但需要清醒地认识到，对人类药物发展来说，mRNA绝对是一项突破性疗法，mRNA也并非只有做新冠疫苗才是唯一出路，未来潜力无穷。国内在mRNA技术的发展中，切忌目光短浅，只有真正投入到基础性的研究中去，才有实现弯道超车的可能。
　　本土药企加速布局mRNA赛道
　　mRNA赛道备受关注的主要原因，还得归结于新冠疫情，新冠核酸疫苗是mRNA技术在全球的首个成功应用，也是首次成功大规模商业化产品。
　　根据辉瑞发布的2022年财报，公司全年归属于普通股东净利润为313.72亿美元，同比增长42.74%，营业收入为1003.30亿美元，同比增长23.43%，成为全球首个年收入超千亿美元的制药企业。其中，新冠mRNA疫苗Comirnaty和口服新冠药物Paxlovid在2022年共实现567.39亿美元的销售收入。谈及对2023年的业绩预期，辉瑞方面表示，预计2023年新冠mRNA疫苗收入约为135亿美元。
　　这也让业内对于mRNA的技术前景报以信心。据21世纪经济报道记者了解，从mRNA原理来看，这一技术是将编码抗原蛋白的mRNA直接注入人体细胞内，利用人体细胞产生抗原蛋白，激活免疫反应。其优点在于可呈递多种抗原，有多联、多价疫苗研发潜力，扩产能也更容易，不会与人体DNA整合，也没有外源性病毒感染风险。与此同时，mRNA的合成、递送系统和大规模生产，是疫苗研发的核心技术。
　　这也使得目前mRNA疫苗被称为飞速发展的跨时代产品，被认为是革新了疫苗的生产过程。利用mRNA原理，mRNA疫苗将编码抗原蛋白的mRNA直接引入人体细胞，产生抗原蛋白以激活人体免疫系统。同时LNP递送系统也有一定佐剂功效，可以进一步激活人体免疫系统。
　　如此，也引得国内不少企业争相布局这一赛道。近期国产新冠mRNA疫苗研发进展连连。根据公开信息，2月9日，沃森生物在投资者互动平台表示，其与蓝鹊生物合作开发的新冠mRNA变异株疫苗(S蛋白嵌合体)Ⅲb期临床目前正在进行免后免疫持久性随访、检测血清、录入数据等工作。
　　2月6日，斯微生物披露，其自主研发的新冠mRNA疫苗SW-BIC-213(商品名：斯维尔克)于老挝开展的Ⅲ期临床试验已完成全部3000例受试者入组。目前的期中分析结果已证明该临床研究达到主要研究终点，相关数据已滚动提交至国家药监局用于国内紧急使用授权(EUA)申请。该疫苗已于2022年12月在老挝获批上市。
　　2022年12月底，云顶新耀也宣布其mRNA疫苗产业化基地正式投入运行并进行了成功的试生产，并计划于2023年就针对奥密克戎的二价新冠mRNA候选疫苗EVER-COVID19-M1.2在中国启动临床试验。小鼠实验显示，针对BA.4、BA.5变异株，这款疫苗和原代株的mRNA疫苗相比，中和抗体水平可以提升50倍。
　　“从机制上看，mRNA技术达到核酸水平，突破了传统的大分子抗体药和小分子化学药的范畴，潜在覆盖广泛的疾病领域，是极具开发潜力的下一代创新疗法。”有券商机构医药行业分析师在接受21世纪经济报道记者采访时表示，在新冠肺炎疫情中，mRNA技术平台快速的研发和产业化能力以及临床应用的表现令人印象深刻，这一技术已日趋成熟，并逐渐显现出在传染性疾病、肿瘤个体治疗、罕见病等领域的巨大开发潜力。
　　大规模落地生产存三大桎梏
　　新冠肺炎疫情推动了mRNA技术市场需求。不过，尽管市场前景可观，但国内药企布局mRNA这一赛道，也具有一定的技术壁垒。
　　根据公开资料显示，分子的长度或者复杂性也决定了mRNA疗法的生产工艺比较复杂，具有一定的技术壁垒。根据业内人士分析，mRNA疗法的技术壁垒在于序列设计和递送系统。序列设计需要公司拥有大量长期的数据积累，不断训练优化平台。优秀的序列设计能够提高mRNA在体内的留存和作用时间，降低免疫原性，使mRNA序列更高效地表达抗原蛋白。递送系统则是mRNA的运载火箭，负责将mRNA成分完整地运送至目标靶点，并且在合适的时机和环境条件下及时释放。
　　同时，递送载体需要经过人体免疫系统的层层保护，容易引起过敏等免疫反应，伤害疫苗的安全性。递送系统还很大程度决定了mRNA药物的储藏条件和储藏时限。这也使得，目前拥有此技术的公司非常稀少。此外，具有专利保护壁垒，也是mRNA行业“卡脖子”的技术之一。
　　云顶新耀首席执行官罗永庆对21世纪经济报道记者指出，现在全球各大小企业都在致力于开发mRNA技术平台，进行疫苗、肿瘤、罕见病等相关疾病领域的疫苗研发，但是，从现实情况来看，行业内能布局成功的企业寥寥无几，真正能做到从抗原设计到大规模工业化生产的企业，全世界疫苗厂家屈指可数。
　　“这也是由于这些企业都缺乏大规模工业化生产的能力，这是比较关键的要素。我们现在这两年布局的工厂已经投产好几批，生产出来的样品，所有的技术参数跟海外生产没有区别，已经完全实现落地在中国的要求了。”罗永庆说，mRNA这个技术要做产业化，比较关键的三要素在于抗体就是抗原设计、递送系统和大规模工业化生产，在这三大因素中难度最大之一的是大规模工业化生产，因为疫苗的安全性和质量的保证比药还要高。对于企业而言，如何保证一批次生产十万二十万人份疫苗时，每一个脂质体包括mRNA的序列能保持纳米级的，难度较大，大规模工业化生产的设备也很少。这是一个非常大的挑战。
　　“这也是为什么我们选择了引进，完全从头做起中间有很多的磨合才有可能磨合得出来，这是需要时间经验积累的。Providence有20多年的经验积累，我们完全要绕过去硬件上都需要时间。”罗永庆补充道，2021年9月，云顶新耀与Providence达成战略合作，引进其先进的mRNA技术平台，如今已完成产业化规模技术转移，可以进行从质粒开始的全部工艺步骤和分析检测并与原材料供应商建立了直接采购，以确保产品参数与海外一致且供应链安全可控。
　　mRNA作为细分的赛道，无数企业经历过多次试错的机会，加入了竞争的队伍中。无论小核酸还是mRNA，在技术层面，部分递送问题已经得到了解决，在政策层面，自2020年mRNA在超短的时间疫苗获得紧急授权使用，给整个RNA赛道的成药性打了一剂强心针，打开了所有人对这个RNA赛道的想象空间和未来的憧憬。
　　细分疾病赛道选择成关键
　　随着人们对mRNA技术的认知越来越透彻，本土药企纷纷开始聚焦该领域的研发，市场也进入爆发性增长时期。但不得不说，对于当前市场现状，后续利用mRNA技术平台，选择合适的疾病领域也成为一大关键。
　　据21世纪经济报道记者不完全统计，国内布局新冠mRNA疫苗的企业超过10家，而国内目前批准的新冠疫苗多达13款，涵盖灭活、腺病毒载体、重组蛋白、流感病毒载体等技术路线。如此，在有限的市场需求下，今后该如何布局这一市场赛道也成为摆在疫苗企业面前的一个严峻的问题。
　　因此，差异化布局至关重要，而布局mRNA“癌症疫苗”则被业内认为是一大方向。近日，根据市场消息，全球疫苗企业莫德纳表示，莫德纳与默沙东在研的mRNA癌症疫苗mRNA-4157/V940与可瑞达(KEYTRUDA，帕博利珠单抗)的联合疗法获得美国食品药品监督管理局(FDA)突破性疗法认定，用于高危黑色素瘤患者接受完全切除术后的辅助治疗。这种治疗方式被称为KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201.FDA授予的突破性疗法称号是为了加快旨在治疗严重疾病药物的开发和审查，FDA的决定得到了2b期临床试验数据的支持，这意味着它有望在几个月内就获得批准。
　　本次突破性疗法认定是基于IIb期研究KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201的积极数据。 KEYNOTE-942是一项随机、开放标签IIb期试验，共纳入157例III/IV期黑色素瘤患者。在经过手术完全切除后，患者随机接受mRNA-4157(共9个剂量，21天为一周期)联合Keytruda (每三周200mg，共18个周期)或Keytruda单药治疗，直到疾病复发或毒性不可耐受。主要终点为无复发生存期(RFS)，次要终点为无远端转移生存期(DMFS)。
　　尽管市场前景可观，但背后的难度却不小。云顶新耀首席科学官杨炜表示，mRNA肿瘤疫苗开发最大的挑战是由复杂的肿瘤生物学决定的。肿瘤在其漫长的生长过程中，衍生创造出一系列免疫逃逸的能力，以躲避人体免疫系统对它的识别和攻击。在未来肿瘤疫苗的研发过程中要突破肿瘤免疫逃逸，较为关键。此外，肿瘤疫苗的抗原大多数都是自体抗原，相对异体抗原而言，自体抗原的免疫原性较弱，同时还有免疫耐受性问题。一款成功的肿瘤疫苗需要突破这些壁垒。。
　　“肿瘤微环境里还有很多具有抑制T细胞功能的其他细胞，我们叫suppressive microenvironment ，未来疫苗的开发需要最大限度地改变微环境，从而让T细胞重新发挥杀伤肿瘤细胞的能力。”杨炜说，云顶新耀在积极挖掘mRNA技术平台的潜力，开发多款针对传染病和肿瘤的新型预防及治疗性疫苗产品。
　　毫无疑问，一场新冠肺炎疫情让mRNA技术“声名远播”，让人们见识到了核酸在应对疫情大流行中所起到的重要作用。mRNA能将药物发现拓展到蛋白质之前的基因层面，通过特异性上调或下调靶基因表达，攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病，也在生物医药界被称为继小分子药物、抗体药物后的“第三次制药浪潮”。未来，究竟哪家企业率先获得成功，也备受瞩目。
（文章来源：21世纪经济报道）