“被退货”似乎是今年创新药企面临的共同难题。
　　7月12日，国内创新药龙头百济神州发布公告称，经双方协议，终止了与诺华就欧司珀利单抗（ociperlimab）在相关国家和地区的独家许可权益。这似乎是本土企业借船出海的又一次失败。
　　受此消息影响，今日百济神州股价有所下滑，A股开盘一度大跌6%，最终收于116.27元/股，跌幅3.31%，市值1595亿元；港股开盘大跌4.58%后出现反弹，最终收于114.1港元/股，跌幅1.47%，总市值1565亿港元。
　　公告显示，公司间接全资子公司百济神州瑞士与诺华签署《共同终止和释放协议》（以下简称为“终止协议”），终止协议生效后，诺华将失去在若干国家和地区开发、生产和商业化百济神州的在研TIGIT抑制剂欧司珀利单抗的独家许可。百济神州瑞士将重新获得开发、生产和商业化欧司珀利单抗的全部全球权利。
　　资料显示，欧司珀利单抗是一款针对TIGIT的在研人源化IgG1变体单克隆抗体，主要适应症为肺癌、肝癌、宫颈癌、食管鳞癌等，该靶点在业内被广泛看好。值得注意的是，百济神州的出海之路并不顺利，除了本次的欧司珀利单抗遭遇“退货”外，其另一款重磅产品BTK抑制剂泽布替尼此前也被美国药企艾伯维以侵犯专利权为由起诉。
　　百济神州出海受阻
　　目前已有多家国内创新药企与百济神州遭遇类似。比如，2月份诺诚健华旗下产品奥布替尼遭渤健“退货”；5月份基石药业舒格利单抗及NOFAZINLIMAB遭EQRx“退货”；7月份加科思SHP2抑制剂遭艾伯维“退货”。
　　那么，诺华为什么要与百济神州分道扬镳？是不看好后期临床数据，还是资金匮乏不愿意继续跟进？
　　2021年12月21日，百济神州瑞士与诺华签订《选择权、合作和许可协议》（以下简称为“合作协议”）。根据《合作协议》，诺华以3亿美元预付款、6亿美元或7亿美元的额外付款、18.95亿美元里程碑款，获得百济神州TIGIT抑制剂欧司珀利单抗在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本进行开发、生产和商业化的独家许可。
　　百济神州在接受本报记者采访时表示，其实并不是外界理解的“退货”，是双方经过协商终止了协议。事实上，根据此前签署的选择权协议，百济神州授予诺华的是一项独家的、基于时间的选择权，以使诺华在2023年年底之前可以通过行使该选择权获得在若干国家和地区开发、生产和商业化在研TIGIT抑制剂欧司珀利单抗的独家许可。业内人士认为，诺华只是选择不行权，并不是真正意义上的退回。
　　华创证券研报显示，全球共有38款TIGIT靶向药物在研，包含百济神州、恒瑞医药、君实生物等国内龙头药企。其中，百济神州的欧司珀利单抗走在前列，已进入三期临床实验阶段。除百济神州外，全球仅有罗氏和默沙东两家药企的TIGIT靶向药物进入三期临床。
　　百济神州官网显示，欧司珀利单抗目前正在两项全球3期临床试验中进行评估，即与百泽安联合用药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的AdvanTIG-301（NCT04866017）和AdvanTIG-302（NCT04746924）研究。迄今为止，欧司珀利单抗开发项目已入组约1000例患者，其中包括在肺癌、食管鳞状细胞癌和宫颈癌患者中进行的6项全球临床试验。
　　而7月11日百济神州发布公告中提到的《终止协议》的签署意味着《合作协议》的终止。并且，根据百济神州最新发布的《关于欧司珀利单抗业务发展最新情况的公告》（以下简称为“公告”）显示，此次签署《终止协议》主要是出于战略和财务考量。而公司也将继续推进欧司珀利单抗与抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合用于治疗PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期AdvanTIG-302试验的患者入组。
　　值得注意的是，诺华拥有替雷利珠单抗在海外的大部分权益。百济神州继续推进欧司珀利与替雷利珠单抗的临床试验，意味着百济神州与诺华的合作仍可能继续。此外，《公告》中还强调终止协议将不会影响百济神州瑞士前期从诺华收到的3亿美金现金首付款。百济神州也向《国际金融报》记者表示，此次终止协议是双方共同的决定，未来还将继续探索欧司珀利单抗与百济神州内部管线的联合用药前景。
　　临床实验频频受挫
　　从被寄予厚望到临床失败频发再到今天出海受阻，TIGIT前路未卜。
　　TIGIT是一种新的表达于T细胞、NK细胞（自然杀伤细胞）等多种免疫细胞表面和抑制性受体。TIGIT和PD-1通路的共同阻断可优化CD8+T细胞的抗肿瘤反应，PD-1和TIGIT通过不同的机制干扰共刺激受体CD226的激活，同时阻断PD-1和TIGIT通路可在癌症免疫治疗中的发挥最佳效果。因此，TIGIT一度被视为“下一个PD-1”，吸引众多海内外药企布局。
　　但TIGIT抑制剂的研发之路却并非一帆风顺。今年3月，默沙东公布，其PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A在治疗转移性NSCLC的Ⅱ期非注册KeyVibe-002研究中，未达到无进展生存期（PFS）的主要终点，且MK-7684A在数值上显示的疗效还不如老的化疗药物多西他赛。BMS更是直接在今年2月公布财年业绩时宣布，在免疫肿瘤学联合用药时观察到了TIGIT药物BMS-986207的毒性，出于安全考虑，决定终止该药物的Ⅱ期临床试验。
　　罗氏也曾在去年3月和5月相继宣布“TIGIT+PD-L1”三联治疗小细胞肺癌的三期临床SHYSCRAPER-02未达到PFS的主要终点、“TIGIT+PD-L1”治疗PD-L1高表达的一线局部晚期或转移性NSCLC三期临床未能达到PFS终点。
　　不过，兴业证券分析师认为，罗氏试验结果不及预期并不意味着TIGIT靶点的成药性存疑。“首先，第一个失败的适应症小细胞肺癌的治疗一直以来都是研发难点。其次在非小细胞肺癌试验中，PD-L1高表达可能并非最佳入组标准。最后，对于免疫治疗而言，PFS结果需谨慎解读。”
　　此外，据虎嗅报道，罗氏其中的一个部门一直在评估tiragolumab与Tecentriq和Avastin在无法切除、局部晚期或转移性肝细胞癌(uHCC)患者中的疗效，共涉及58名患者。在此项肝癌研究中tiragolumab组的客观缓解率(42.5%)明显高于标准治疗组(11.1%)。在11.1个月时，tiragolumab组的中位无进展生存期也比单独接受Tecentriq和Avastin的患者记录的4.2个月长。
　　因此，在罗氏和默沙东试验受挫后，业内纷纷将目光放在了百济神州身上，并予以厚望。
　　未来TIGIT赛道花落谁家
　　尽管TIGIT研发之路困难重重，但不可否认的是，TIGIT拥有通过多种作用机制抑制固有和适应性免疫的能力，是肿瘤免疫治疗领域极具潜力的靶点。兴业证券也表示，TIGIT单抗和PD-(L)1单抗联用所取得的更好的肿瘤临床治疗效果，已经在分子机制层面已经验证了。现有尚不完全的临床试验结果不及预期并不能全盘否定TIGIT在肿瘤治疗中的潜力，未来依然值得期待。
　　除百济神州外，普米斯、复宏汉霖、百奥泰、华博生物、君实生物、信达生物、恒瑞医药等国内创新药企在TIGIT赛道也均有布局。
　　在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，信达生物更新了IBI939（抗TIGIT单克隆抗体）联合信迪利单抗一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）且驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床Ib期研究的随访数据。数据显示，IBI939联合信迪利单抗在PD-L1高表达且驱动基因突变阴性的不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者一线治疗显示出了持续且稳健的PFS疗效获益，且未观察到新的安全性风险。
　　君实生物则在2022年凭借TIGIT单抗产品的海外授权，获得了3500万美元首付款和不超过2.55亿美元的里程碑款，以及该产品在美国、加拿大地区18%的销售分成。
　　复宏汉霖和泽璟制药将目标放在了TIGIT双抗。复宏汉霖自主开发的创新型抗PD-L1与抗TIGIT双特异性抗体HLX301，目前已在澳大利亚完成I期临床研究的首例受试者给药，并在中国获批开展临床试验，进度领先同类靶向PD-L1×TIGIT双特异性抗体，有望成为First-in-class抗PD-L1×TIGIT双抗。
　　而泽璟制药自主研发的注射用ZGGS15（LAG-3/TIGIT）双特异性抗体的临床试验获得国家药品监督管理局（NMPA）批准后，也成为了全球首个获批进入临床试验的抗LAG-3/TIGIT双特异性抗体。据了解，该药有望用于治疗晚期实体瘤患者。
（文章来源：国际金融报）