当地时间11月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布调查靶向BCMA或靶向CD19的自体CAR-T产品存在的引发T细胞恶性肿瘤的严重风险。
　　FDA称，已确定目前批准的所有BCMA定向和CD19定向转基因自体CAR-T细胞免疫疗法都有T细胞恶性肿瘤风险。产品包括百时美施贵宝(BMS)的Abecma和Breyanzi，传奇生物的Carvykti，诺华的Kymriah，吉利德的Tecartus和Yescarta。
　　FDA这则公告一出炉，立刻在资本市场引起波动。28日，美股BMS、吉利德、诺华、传奇生物均有不同程度跌幅。29日，港股市场与CAR-T产品相关的药企也出现股价波动，科济药业收盘跌幅达23.29%，传奇生物母公司金斯瑞生物收跌6.02%。
　　不过，11月30日，与CAR-T相关的多家药企及有关专家在回复《每日经济新闻》记者提问时表示，暂未在临床试验中发现上述引发T细胞恶性肿瘤的现象。
　　FDA报告让CAR-T陷入致癌疑云
　　FDA在公告中称，本次调查源于其收到关于接受靶向BCMA或CD19自体CAR-T治疗的患者出现T细胞恶性肿瘤(包括嵌合抗原受体CAR阳性淋巴瘤)的报告，报告不良事件数据源来自在研临床（和/或）上市后随访。
　　同时，公告显示，尽管这些产品在其批准的用途中的总体益处仍然超过了潜在的风险，但FDA正在调查已确认的T细胞恶性肿瘤风险，该风险导致了严重的结果，包括住院和死亡，并正在评估是否需要采取监管行动。此外，与所有含有整合载体（慢病毒或逆转录病毒载体）的基因疗法产品一样，CAR-T疗法，同样被标记为发展二次恶性肿瘤的潜在风险。
　　据了解，CAR-T细胞疗法是一种利用人体自身免疫系统进行的个体化治疗方法。该疗法通过导入能识别肿瘤特异抗原的受体基因（CAR），帮助T细胞恢复特异杀伤活性。这些改造后的T细胞经体外培养扩增后回输到患者体内。相当于一群经过升级改造的“特种兵”，装备了能够追踪目标的“特制武器”，一旦遇见表达相应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再次扩增，更加精准地消灭肿瘤细胞。
　　尽管拥有惊人的疗效，但CAR-T的安全性问题其实也一直备受各方关注。瑞金医院血液科副主任医师许彭鹏曾在接受《每日经济新闻》记者采访时称，在接受CAR-T细胞治疗后，患者存在出现一些并发症的可能性，比如迟发性的肿瘤溶解或者B细胞、免疫细胞的再生障碍，这些问题都需要在定期随访中重点筛查，此后的5年内甚至更久，病人都将接受长期的随访观察。
　　另外，CAR-T细胞输注完后的毒副反应也需要临床跟踪。许彭鹏强调，CAR-T细胞输注完后还需要密切注意患者的相关毒副反应，比如细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性综合征（ICANS）。在毒副反应中，CRS较为常见，表现为高烧、恶心、肌肉疼痛等炎症反应，有时还会出现氧饱和度或血压下降、呼吸困难等问题。部分病人也会出现中枢神经系统的问题，表现为手抖、意识、表达或者定向力方面出现障碍。
　　除了上述毒副反应，正如FDA公告中所指出的，CAR-T引起继发性肿瘤的潜在风险也被各方持续关注。
　　浙江省肿瘤医院淋巴瘤科主治医师李聪在丁香园近期发布的文章中发表审核意见，称目前还缺乏足够证据表明经批准的γ逆转录病毒或慢病毒CAR递送系统会增加继发性恶性肿瘤的风险。
　　针对FDA展开调查的CAR-T产品，“我们也将持续关注调查结果，密切随访患者状态，并保持审慎态度”。许彭鹏也在11月30日通过微信回复记者称：“我们没有碰到过这种（引发T细胞恶性肿瘤）情况。”
　　多家药企称暂未发现CAR-T引发T细胞肿瘤的情况
　　在国内，目前NMPA（国家药监局）共批准了4款CAR-T产品，包括复星凯特的奕凯达（阿基仑赛），该产品于2021年6月获批，是国内首个获批上市的CAR-T细胞治疗产品；药明巨诺-B（02126.HK）的倍诺达（瑞基奥仑赛）；驯鹿生物的福可苏（伊基奥仑赛）于2023年6月获批上市，为国内上市的首个BCMA靶点CAR-T产品；合源生物的源瑞达（纳基奥仑赛）于今年11月刚刚获批，是首款在国内获批上市用于治疗白血病的CAR-T产品。
　　对于FDA的这则公告，科济药业在其微信公众号上发表声明称，近日，公司关注到FDA于2023年11月28日发布公告，关于接受靶向BCMA或CD19自体CAR-T细胞免疫疗法治疗的患者中出现T细胞肿瘤的报告。
　　基于目前已经公开发表的信息，T细胞恶性肿瘤在接受CAR-T治疗患者中的发病率非常低，Moffitt癌症中心的Frederick Locke教授在MedPage Today的采访中也提到，“接受CAR-T治疗的患者中，T细胞淋巴瘤的发生率约为万分之1或2”。FDA 不良事件报告系统（FAERS）数据显示，目前已上市BCMA CAR-T疗法治疗的多发性骨髓瘤患者中，有936个不良事件报告，其中仅有1例T细胞淋巴瘤的报告。对于多发性骨髓瘤患者，即便没有接受CAR-T治疗，因为多发性骨髓瘤疾病引起的免疫抑制以及化疗和干细胞移植等因素，也易产生第二肿瘤，根据不同研究报道，多发性骨髓瘤患者第二肿瘤的发生率，在0.98%-1.26%之间。
　　截至目前，科济药业在研CAR-T产品，临床试验治疗患者总数超过500例，其中靶向BCMA CAR-T产品250余例，未观察到T细胞肿瘤案例。“我们认为，这次事件对公司产品的研发和商业化进程没有实质影响”。
　　传奇生物方面表示，即使没有进行CAR-T细胞治疗，多发性骨髓瘤患者也可能发生T细胞恶性肿瘤。此外，其他与骨髓瘤相关的治疗，例如烷基化剂、免疫调节药物和自体干细胞移植，都与继发性癌症的风险增加有关。强生公司表示，已与FDA共享Carvykti治疗后的监测数据，Carvykti迄今已在2000名患者身上使用，具有良好的收益-风险比。
　　药明巨诺回复记者称，总体而言，倍诺达已治疗了几百名患者，暂未发现类似的风险。公司有严格的生产工艺及质控流程，以确保产品的质量，与此同时，也会对患者进行长期随访工作。公司认为目前FDA的安全性调查不会对公司的研发和商业化活动造成影响。
　　驯鹿生物内部人士也表示，未在临床上发现类似情况。
（文章来源：每日经济新闻）